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侯云德:守在病毒火山口(图)

2018-01-09 10:22:42

  当时,研究所里发生了一件奇怪的事。动物房里的小白鼠一下子全死光了,而原因不明。查找“真凶”的任务落在了侯云德身上。导致小白鼠死亡的病原微生物是细菌还是病毒?如果是病毒,会是哪个?

  通过层层抽丝剥茧,侯云德将仙台病毒列为重点怀疑对象。幸运的是,后来他成功从细胞里分离出了仙台病毒。不止于此,通过深入研究,他还首次证明仙台病毒对人有致病性,发现了仙台病毒可使单层细胞发生融合的现象,并阐明了机理。

  仙台病毒是乙型副流感病毒的一种,最早在日本仙台一实验室里被分离出来,故而得名。1958年,日本学者冈田发现仙台病毒具有触发动物细胞融合的效应。几乎在同一时期,侯云德在1961年有了同样的发现,并阐明了机理。“侯先生的发现是国际上同时期关于细胞融合研究的创新发现之一。”武桂珍表示。

  当我们把时间线再拉长一点,会看到正是基于细胞融合技术的研究基础,英国科学家Milstein和Kohler在1975年发明了单克隆抗体制备技术,并由此获得1984年诺贝尔医学奖。

  仙台病毒可导致单层细胞融合,这一发现是侯云德副博士毕业论文内容之一。鉴于论文的学术成就,苏联高等教育部破例直接授予他博士学位,这是伊凡诺夫斯基病毒学研究所前所未有的大新闻。

  中西并用 发现黄芪抗病毒机理

  他带领同事,对包括黄芪在内的几十种中药展开研究,分析它们是否具有防治副流感病毒的功效。

  从苏联学成归来后,侯云德开始着手呼吸道病毒感染病原学的研究。

  所谓病原学,是指研究疾病形成的原因。在“缉拿”致病元凶的路上,侯云德很快便有所斩获。在一年多的时间里,他在国内首次分离出Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型三种副流感病毒,首先发现了Ⅰ型副流感病毒存在着广泛的变异性。

  即使在文革期间,面临重重困难,侯云德也竭尽所能地坚持科研工作。“他带领吴淑华等同事,对包括黄芪在内的几十种中药展开研究,分析它们是否具有防治副流感病毒的功效。”武桂珍说。

  从寻找致病原,到研究黄芪功效,看上去有些跨界。其实,这也反映了侯云德内心深处治病救人的初衷。早在幼年时,受大哥的影响,他就立志学医,还要成为名医。

  古方“玉屏风散”通常用来治疗上呼吸道感染,其主药是黄芪。这便是侯云德锁定黄芪的起源。大量试验表明,黄芪对副流感病毒感染有明显的防治作用。随着研究的深入,黄芪的作用机理也逐渐浮出水面:它可以诱生干扰素,促进干扰素的抗病毒活性,有轻微抑制仙台病毒等复制的作用。

  在阐明黄芪抗病毒感染机理的同时,侯云德敏锐地意识到,人体自身的干扰素可能成为一种有效的抗病毒药物。干扰素是正常人体细胞分泌的一类低分子蛋白质,具有抗病毒、抑制细胞增殖、调节免疫及抗肿瘤作用。1976年,他带领团队在国内首次成功研制出临床级人白细胞干扰素,并将技术推广到北京、四川等地。

  从零起步 研制我国基因工程药物

  侯云德一直强调“me too,me better”,尽管我们处在追赶者的位置,也要做出比领先者更好的科研成果。

  在科研领域,载入史册的向来只有第一,没有第二。

  然而,文革十年浩劫,使得我国当时生物科技水平与发达国家相比有着明显差距。但侯云德一直强调“me too,me better”,尽管我们处在追赶者的位置,也要做出比领先者更好的科研成果。

  人白细胞干扰素用人血制备而成,耗费8000毫升血才能制备1毫克干扰素。产量低、价格贵,导致它难以被广泛应用。能否建立一个生物医药“工厂”,大批量生产干扰素呢?

  1977年,美国应用基因工程技术生产生长激素释放因子获得成功。这一突破使侯云德看到希望。他设想,如果将干扰素基因导入到细菌中去,使用这种繁衍极快的细菌作为“工厂”来生产干扰素,将会大幅提高产量并降低价格。

  理想美好,现实骨感。上世纪70年代,基因工程技术在国外刚刚崭露头角,对国内研究者来说,大多只能在文献中一窥真容。于是,侯云德和同事们查找文献,边学边干。他们采用特殊病毒诱生的技术,从上万毫升人血白细胞中,提取了干扰素的信使核糖核酸(mRNA)。mRNA承载着干扰素的遗传密码。

  提取后,要对核糖核酸进行“破译”。文献显示,国外是用非洲爪蟾蜍的卵母细胞来进行实验,但国内却没有这种动物,也没有进口经费,侯云德和同事们只好寻找其它动物卵母细胞来代替。

  最终,北京水产养殖场的非洲鲫鱼成为“救命稻草”。他们用鲫鱼卵母细胞作为替代,采用微量注射法获得了成功,闯出了核糖核酸转译的一条新路。后来,这一方法被写入了1981年出版的国际权威书籍《酶学方法》中。

  纸上得来终觉浅。为更好地掌握基因工程技术,侯云德利用去美国、加拿大等地开会、考察的机会,亲自到实验室做实验,回国后又根据国内的条件加以改进或创新。

  在各种“因陋就简”中,中国的基因工程技术雏形逐渐显现,病毒学研究迈入了分子时代。1982年夏天,侯云德团队首次克隆出人α1b 型干扰素基因。随后,他们成功研制出国际上独创的国家Ⅰ类新药产品——重组α1b 型干扰素。

  “尽管和国外同类成果相比,我们晚了一点,但我们研制的干扰素是由中国人基因研制而成,更适应国人体质,同时副作用更小、治疗病种更多。”侯云德自豪地说。“me too,me better”,他和团队做到了!

  在研制基因工程药物的同时,上世纪80年代以来,侯云德带领团队开展了痘苗病毒全基因组序列测定、大肠杆菌增强子样序列研究、丙型肝炎病毒核心蛋白抗原表位及其致癌性研究等,为中国分子病毒学学科的建立和早期发展奠定了基础。

  谋篇布局 绘制生物技术发展蓝图

  从1986年到1997年,他连任三届国家863计划生物技术领域首席专家,从战略层面对我国生物技术发展进行了顶层设计。

  26年前,在侯云德办公室发生的一幕,令北京三元基因药业股份有限公司总经理程永庆至今难忘。

  侯云德打开自己的抽屉,里面都是各种科研论文、获奖证书。他对程永庆说,特别希望这些科研成果能早点变成药品,让老百姓都能用得上。

  当时,许多高科技药物是进口药,价格十分昂贵。在侯云德的极力倡导下,三元基因药业在病毒所地下室成立了,程永庆是公司骨干之一。

  “在楼上的重点实验室完成小试的基因药物,很快拿到地下室的三元进行中试,加速了成果的产业化。”程永庆回忆道。

  据统计,侯云德团队研制的8种基因工程药物已转让十余家国内企业,大幅降低了相关药品价格,使上千万患者得到救治,产生了数十亿元的经济效益,对我国改革开放初期的生物医药科技成果转化具有重要的指导意义。

  “重组α1b 型干扰素是我国第一个基因工程创新药物,它的问世实现了我国基因工程药物从无到有的突破。侯先生是中国生物技术重要开拓者之一。”中国疾控中心主任高福评价道。

  如果说基因工程药物创新是点上的突破,那么,从1986年到1997年,侯云德连任三届国家863计划生物技术领域首席专家,从战略层面对我国生物技术发展进行了顶层设计。他个人也实现了从杰出科学家到战略科学家的角色转变。

  既是战略决策者,也是战术实施者的侯云德,联合全国生物技术领域的专家,出色完成了多项前沿高技术研究任务。十年间,我国在基因工程疫苗、基因工程药物等5大领域取得了巨大成就,我国生物技术研发机构数量增长十多倍,18种基因工程药物上市。(本报记者 周维海摄 本报记者 唐婷)

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来源:科技日报
编辑:尹文卓

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