现代欧亚人中的古人基因

　　金力（复旦大学生命科学学院教授）：

　　过去两年的工作，是在现代的欧亚人群当中，看看有无古人的基因片段。我们更注重的是，这些片段在人类进化时究竟有什么样的生物学意义？我们都知道，人和猩猩是在600万年至700万年前分开的，非洲大陆出现的直立人大概是在200万年前走出了非洲，到了世界各地。70万年前左右，又有一拨人——丹人（丹尼索瓦人）和尼人（尼安德特人）的祖先，走出了非洲。大约是20万年以前，非洲大陆的直立人进化成现代人，然后在5万年至7万年前，也走出了非洲。这是在目前“走出非洲”的人类学框架下的一个大概的描述。走出非洲的前夕，最早有直立人，后来又有尼人，但我们更关注自己的祖先——现代人，在5万年前走出非洲，到了欧亚。

　　我们提出的问题是，第一拨走出去的和后来一批到达者之间有没有发生基因交流？10多年前，我在耶鲁大学参加一个人类学的小型讨论会，在场的很多人类学家认为，尼安德特人对于我们现代人的祖先基本上没有吸引力，他们之间不可能发生任何关系。通过早期的研究，现代人的基因组中确实没有发现尼人基因的踪迹，但是到了2006年有一个很大的转折——尼人的全基因组测序完成之后，在欧亚的现代人中发现了尼人基因片段的“渗入”（introgression）。这个词是我从生物学、生态学那里借来的，植物学家和动物学家都是用“渗入”，也许从人类学的角度，可以有不同的翻译。而且也搞清楚了，现代人与尼人分离的时间大概是在55万年至70万年前。欧亚现代人的基因组中含有古人的片段，约占基因组的1%至4%，后来数据更加精确一点，估计是在1.5%至2.1%之间。另外又发现了一种古人，叫丹尼索瓦人，他们和尼安德特人有一个共同的祖先，在美拉尼西亚现代人的基因组中，占4%至6%。而在东南亚人群中，所占比例要小一些。也就是说，现代人在5万年至7万年前走出非洲的时候，很显然他们在欧亚大陆上碰到了古人。

　　古人究竟怎么定义？我们现在从骨骼上提取并且看得到的，就是尼人和丹人，这里也不排除还有其他的人，包括新近发现的一些非常有意思的化石。在非洲和欧亚大陆，可以看到古人的足迹，我们感兴趣的问题是，古人对于现代人类基因组的贡献究竟有多少？来源何处？从生物学家的立场出发，我们希望知道，古人究竟提供了哪些基因？这些基因有什么特点？跟人类的疾病有什么关系？研究中最大的难点，是在人类基因组中找出古人的片段。可能很多人认为这件事情很直观，但其实是一个很难的计算生物学问题。在2014年，有3个组同时提出了各自的方法，我们这边采用的是动态规划+隐马氏法。我们的目标是找一个异等位基因，它只在现代欧亚人中出现，非洲人身上不存在。思路非常简单，如果现代人来自非洲，非洲人没有而后来的现代人却有了，这个东西可能就是外面来的。这样的等位基因实际上有三种可能来源：一是来自古人；二是现代欧亚人与非洲人分开后产生的突变；三是最初的非洲人和欧亚人都有，但后来非洲人由于随机漂变丢失了。第一种情况是片段进来，因此集中分布，而新产生或者突变的话，往往是随机分布。这就让我们可以判别，那些片段是否来自外面。如何确定边界？基因组那么大，一个个数据看过来是不现实的，所以要设计一种算法，自动、大量地分析数据，拿到精确的结果。

　　我们的数据来源是现代的非洲人和欧亚人（一开始没有用尼人和丹人的数据），在基因组中找到了各种片段，通过对比可以分成三类：第一类，现代欧亚人与非洲人的差别大概是5万年，约占整个基因组的97.6%；第二类，现代欧亚人与现代非洲人的差别大概是90万年，并且与尼人、丹人关系很近；第三类更神奇了，差别在350万年，基本就是人和猩猩分化后产生的东西，具体是什么，我们也说不清楚。也许是早期直立人，但现在没办法去确认。尼人的混入是很明显的，尼人的基因组混入现代人的基因组中，有两种可能：在欧洲人和东亚人分开前进入，还是在他们分开以后进入，这就要看，究竟是一次还是多次，以及何时何地？我现在来作个小结，在现代欧亚人的基因组中，大约有2.4%的古人片段，而在古人片段中，我们看到绝大部分来自尼人，也发现了更古老人种的基因片段。

　　那么，这些片段上的基因起了什么作用？大部分跟环境应答的生物学过程有关。我们针对这个做进一步研究。前面是初筛，大概知道哪些片段可能是从古人来的，接下去就要追求精细——如何确认它们就是尼人的片段，边界又该如何确定？我们提出了三条原则：相似性、差异性与真实性。最近，我把现代欧亚人中已经报道过的古人基因片段列了一张表，对应的功能基本上都跟免疫系统、皮肤、紫外照射有关。回过头看，人类学研究一开始最关注体质人类学的差异就是肤色不一样。对人来说，肤色是很重要的，由不同的紫外线照射、不同的纬度决定。我们祖先最不该做的一件事就是走出非洲，把自己置于一个很危险的环境中——阳光照射不够，然后拼命地突变，让肤色变浅。但是仅有突变还不够，一个物种到新的环境迎接新的挑战，一定要积累很多遗传多样性。在人走出非洲以后，谁给他们提供了这些改变？答案是尼安德特人。原来大家都认为，人类到了新的环境，通过自身的突变来完成适应过程，但现在我们依据研究发现提出了一个假说：现代人走出非洲以后，通过与古人的基因交流所获得的遗传变异，来适应欧亚大陆新环境的挑战，来弥补其自身遗传多样性的不足。