1932年，随着蒋介石重掌政权，宋子文也跟着回到南京政府，任行政院副院长兼财政部长。当时，正值“九一八事变”发生后不久，全国人民抗日情绪高涨，而欧洲列强对日本的侵华活动却采取了“绥靖政策”。鉴于中国国力弱微，宋子文等南京政府要人试图通过国际合作，借助国际资财，进行国家建设事业，以图自强。但这一努力却遭到了企图排除欧美、独霸中国的日本政府的百般阻挠和破坏。

　　全球性的经济危机爆发后，为恢复萧条的世界经济，国联决定于1933年6月在伦敦召开世界经济会议，商讨对策。中国政府为寻求列强和国联的对华援助，决定派宋子文出席会议，正赶上美国总统罗斯福也邀请宋子文在出席会议前访美，为此1933年4月至8月期间，宋子文对美欧进行了长达4个月的访问。

　　1933年4月18日，宋子文离沪启程赴美，与秦汾、贝祖贻、魏文彬等人于5月6日抵达华盛顿。从5月8日起，宋子文与美国总统罗斯福、国务卿赫尔以及美国参议院外交关系委员会主席毕德门、美国国务院远东司司长郝百克等连续进行了多次会谈，就世界经济和远东局势等问题交换了意见。在5月18日宋子文与罗斯福等的会谈中，双方就加强中美经济合作，美国援助中国建设和提高海军防御能力等紧迫问题达成了“一致意见”。为争取美国公众的支持，宋子文还多次公开发表谈话，既赞扬罗斯福，也强调中美之间的传统友谊，为强化中美关系作铺垫。在会谈中，宋子文与罗斯福等还商定了加强中、美联系的若干意见，其内容有“缔结一项永久性的互助条约”；“尽可能增加对中国的贷款，以便帮助中国复兴”；“在两年之内促成缔结一项美国和中国之间的航空协定”。5月19日，宋子文与罗斯福发表联合声明表示：“我们一致认为，目前国际贸易中不合理的障碍应加以去除，金融和货币方面的混乱应代之以秩序。我们一致认为，白银作为东方贸易中最主要的媒介，其价格应得到提高并加以稳定。在为恢复中国和世界经济所采取的措施上，我们的意见也完全相同。”

　　宋子文重点交涉的财经议题是白银问题、延期支付庚子赔款、美国对华贷款，前两个问题很快被美方拒绝，但在贷款问题上，美国为推销过剩农产品，当宋子文提出在购买棉麦上各借入500万美元的设想时，美方答应愿意提供，并将贷款总额提高至5000万美元。1933年5月底，宋子文与美国财政复兴公司总经理琼斯几经密谈，最终达成了《棉麦贷款合同》，其主要内容包括：美国金融复兴公司向国民政府提供5000万美元贷款，其中4000万美元用于购买美棉、1000万美元购买小麦，小麦货款当中至少要有40%用于购买面粉。合同对贷款担保品作了详细的规定，即全国统税收入（包括卷烟、麦粉、棉纱、火柴、水泥、酒及印花税等）为美国公司贷款项的第一担保，海关水灾附加税为第二担保。贷款分期偿还，年息5厘，每半年偿付一次，直到付清为止。合同规定本息3年还清，若无法清偿则得商请延期两年。所有本息均交由纽约联邦储蓄银行经理，本息以美国合法货币归还。尽管美国的这笔贷款有推销过剩农产品的一面，且贷款条件并不优越，但它毕竟是“九一八事变”后西方向中国提供的第一笔贷款。

　　宋子文在签订棉麦借款协定之后即于6月4日将借款经过及其内容密电行政院院长汪精卫，并要求提请国民党中央政治会议及立法院通过。协定的消息很快传遍全国，舆论一度哗然。按当时汇率计算，约合国币2亿元，大约相当于国民政府全年财政收入的1/4。实业界和舆论界大都认为，大量进口美国的棉麦，不利于国内的棉市和麦市，还会影响国内农村经济和民族工商业的长期发展，因而强烈反对政府签订借款协定，但协议最终于6月7日获国民党中政会批准通过。中美双方发表声明称:“此举两国俱得利益，既可减少美国大宗过剩品，又可鼓励经济上之复兴，间接有益于世界之物价，在中国方面更可救济内地棉麦灾荒。”9月，首批美棉运抵上海。

　　宋的美欧之行，引起了日本政府的不满。最初日本官方认为：美国此举是解救因大萧条而受到严重打击的工业的一个措施；对中国来说，也只是暂时“注射了一针兴奋剂”；且宋子文的地位还不可能强大到使“中日关系倒退”的程度，因而对贷款保持“克制和静观”。

　　随着宋子文出访期间在国际舞台的活跃，日本政府开始觉得，宋子文除经济目的外，还“意欲与西方列强结成经济同盟以对抗日本”的政治目的。在不能阻止中美棉麦贷款进行的情况下，日本开始设法破坏宋子文的美欧之行及其成果。

　　1933年8月，日本驻美大使出渊胜次拜访了美国国务卿赫尔，指出美国向中国出售棉花和小麦“可能会严重影响日本”。9月，日本新外相广田弘毅开始从“克制”转而公开干涉。当时，具有相对先进生产设备的日本在上海的大纱厂有意购买美棉，但日本外务省立即反对。10月21日，广田指出，如果美棉价格确实要比其他种类棉花便宜，尽管劝说这些工厂不去购买美棉可能是很困难的，但是他们应该服从“政治上的指导”，以便“在事实上中止”棉麦借款。结果日本工厂迫于本国政府的压力，拒绝购买进口美棉。

　　国内市场的发展也和宋子文本来的预想出入很大。在谈判期间，宋子文接到国内报告说，因原棉不敷供应，价格昂贵，华商棉纺织厂难以维持。宋的本意是想通过运进原棉，解决纺织业发展中的原材料问题。但出乎他意料的是，1933年和次年国内棉花都大获丰收，原棉供过于求，价格下跌，加上中国棉纺企业设备更倾向使用国棉，因而导致美棉销路不畅。而美国麦粉也因价格过高，销售遇到困难。

　　在上述情况下，中方只得要求美方核减美棉贷款额，后获得同意，结果原来4000万美元的棉贷款额度一下子缩减至l000万美元，宋子文也于1933年10月被迫辞去行政院副院长兼财政部长的职务。1934年9月，国民政府通过中国棉业公司总经理张公权同日本在华纺织厂交涉，商议“共同购买进口美棉”。此时，日本政府认为阻止棉麦借款实施的目的已经达到，因此其外相广田指示驻华公使有吉明，同意日本厂家在消费美棉的问题上与中国“合作”。