挑战争议几十年的课题

　　他瞄准了神经生物领域广泛关注但争议颇大的5-羟色胺。

　　“中脑里有一种5-羟色胺细胞。这种细胞非常奇特，它在大脑里投射极端广泛，释放一种神经调节物质叫5-羟色胺，基本每一个神经细胞都接受5-羟色胺的直接影响。”罗敏敏说，5-羟色胺几乎影响到大脑活动和行为的每一个方面，从痛觉、饮食到比较高级的调节情绪、精力、记忆力，再到塑造人生观。抗抑郁药如盐酸氟西汀就是通过提高脑内5-羟色胺水平而起作用的。

　　然而，科学家们早已认识到事情远没有这么简单。

　　“从最低等的动物到人的大脑里都有这种物质，但是奇怪的是，减少甚至消除大脑里的5-羟色胺，很多时候几乎看不到很明显的行为变化。”罗敏敏说，为什么这种物质如此广泛但减少它似乎又无足轻重，这让科学界很困惑。

　　同时，虽然目前抗抑郁等药物均是以5-羟色胺为靶点，但它们是怎样作用于5-羟色胺的，5-羟色胺是怎样在大脑里起作用的，这些都还没有搞清楚。

　　“有人认为5-羟色胺是编码惩罚的，有人认为它是控制冲动的，有人认为是编码耐心的，每种说法都有一些证据，但也能被反驳，科学界为此争论了很多年。”罗敏敏说。

　　他“大无畏”地选择了这个难度系数很高的课题。

　　罗敏敏说，这个课题难点有两个。第一，需要在自由移动的清醒的动物上做实验；第二，动物的每一个脑区有不同类型的细胞，怎么才能确定被刺激和记录的是5-羟色胺细胞？

　　他领导实验室运用转基因技术，电生理、光学成像、光遗传学及行为分析等手段，集中探索奖赏、应激、逃跑行为与5-羟色胺神经元及相关的神经环路和细胞分子机制，以及抑郁、恐惧、药物成瘾等神经疾病在神经环路水平上的病理机制及可能的治疗方法，以便为药物治疗相关精神疾病提供线索。

　　2014年，他们的成果发表在《Neuron》。最新成果发表在今年1月份的自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志。“我们认为，5-羟色胺细胞是编码‘好的信号’，也就是编码奖赏的。”罗敏敏说，任何事物都有两面性，比如一只小鼠看到一只小鼠，它可能认为对方是伙伴，对它有利，也有可能认为是竞争者，是一种威胁，而5-羟色胺就会提升有利的信号，告诉小鼠，对方更可能对它是有利的。

　　听起来有些复杂。罗敏敏继续解释道：“但这可以解释为什么5-羟色胺缺乏时，人会往坏处想，容易得抑郁症。”

　　有哪些证据支持他的看法？罗敏敏实验室利用转基因小鼠特异性地标记中缝背核五羟色胺类以及γ-氨基丁酸类神经元，进而通过在体光纤记录(fiber photometry)和光标法(optical tagging)结合的电生理记录揭示不同类型神经元在动物自由运动过程中对奖赏及惩罚信号的反应。这些高难度的记录揭示，多种不同奖赏，如糖水、食物、社交和性行为显著激活五羟色胺神经元，而惩罚信号，如苦味、痛觉则没有激活的效果，但可以激活γ-氨基丁酸类神经元。

　　“五羟色胺类细胞除了得到奖赏时被激活，在动物以为将会有奖赏时也会被激活。”罗敏敏说。这些结果进一步为探索中缝背核5-羟色胺类神经元在自然状态下的编码奖赏期待与摄取的行为功能提供了新线索，也为理解五羟色胺再摄取抑制剂在治疗抑郁中的作用提供了理论支持。

　　那如何解释在减少5-羟色胺时动物行为没有显著变化？“因为很少有动物是生活在实验室这样单纯的环境下。”罗敏敏说，他们正在设计系列实验，模拟动物的野外生存环境，力求揭示在这些环境下缺乏5-羟色胺所带来的变化。

　　罗敏敏还涉及了少有人做的内侧缰核的研究。“我的策略是一方面做很多人在做但一直没搞清楚的课题，如5-羟色胺，另一方面就是做一些现在没人感兴趣的课题，如内侧缰核。”

　　“我2009年开始做内侧缰核的时候，没有人知道它是做什么的，它超级神秘。”罗敏敏说，从进化的角度看，一些没有用的核团会逐渐消失，内侧缰核从第一个脊椎动物出现到人都存在，所以它一定是有重要功能的。

　　但它到底有什么功能？此前人们对此一无所知。“我们最近将在《Cell》有一篇文章，我们发现，这个缰核与动物在应激状态下做出的反应有关。”罗敏敏说，这类缰核主要告诉动物在不利情况下应该做点什么。如果把这类细胞杀死，动物在应激状态下会僵住不动，而激活它动物就会积极应对。

　　“我们也许找到了一个治疗PTSD（创伤后精神障碍）的靶点，为开发相关药物做一些事情。”罗敏敏说。

　　此外，罗敏敏实验室还开发了电生理、化学方面的很多仪器。“我们实验室的技术水平国际前沿，这是我们很自豪的。”罗敏敏说，这是因为实验室里有各种人才，有动电子、光学等各方面的。